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【技术分享】硫酸酯类基因毒杂质研究

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由于遗传毒性杂质在很低的浓度下即可诱导基因突变并导致染色体的断裂和重排,因此具有潜在的致癌性,近年来受到广泛关注。欧盟、美国药品监管机构相继发布了遗传毒性和致癌性杂质的指导原则。在此基础上,ICH也针对遗传毒性杂质发布了M7指导原则。这些指导原则为遗传毒性杂质的确认、研究和控制提供了指导性建议和技术要求。
 
广州国标具有非常丰富的杂质研究经验,经公司研究获批的杂质研究上百种。今天为大家带来一种杂质研究的介绍:硫酸酯类杂质,相信大家在研究过程中经常遇到各种难题。现将硫酸酯类杂质研究介绍如下:
 
硫酸酯是在药物的生产和贮藏过程中非常容易引入一种遗传毒性杂质,这是硫酸的羟基上的氢原子被烷基取代而生成的化合物,有多种形态,其中常见的有硫酸二甲酯(DMS)和硫酸二乙酯。在体内,DMS可使DNA甲基化,并且遗传毒性检测始终呈阳性,DMS被IARC列为2A类致癌物质,可能对人类致癌。
 
在ICH M7指导原则中就指出需根据反应路线、生产工艺以及基因毒杂质限度评估结果,对药品中存在的DMS基因毒性物质化学性质进行评估。
 

 
 

 

 
 
 

硫酸二甲酯和硫酸二乙酯毒理阈值获取规则

 

 

硫酸二甲酯硫酸二乙酯被认为是可能的口腔致癌物及可能的人类致癌物,但没有口服致癌性研究来推导出一个TD50值。可用的吸收研究是有限的,且不适用于TD50外推。因此,依据ICH M7规则,将硫酸二甲酯和硫酸二乙酯的毒理学关注阈值(TTC)设定在1.5μg/天的水平是合理的。

 

 

研究经验

 

广州国标杂质研究团队目前已经完成数十种硫酸酯类方法学验证工作,涵盖常见的原料药及制剂品种,下面以右雷佐生中硫酸二甲酯和硫酸二乙酯研究进行案例分享:

 

气质图例:从上到下分别是对照品溶液,加标供试品溶液和样品溶液

注:右雷佐生中硫酸二甲酯和硫酸二乙酯限度均设置为0.75ppm

 

经验分享

 

 

硫酸二甲酯在冷水中缓慢水解,生成硫酸单甲酯和甲醇,随后硫酸单甲酯再水解成硫酸和甲醇。该反应随着温度上升而加速。硫酸二乙酯遇水也是缓慢水解,类似硫酸二甲酯;

 

液质方法检测,硫酸二甲酯和硫酸二乙酯测产物硫酸单甲酯和硫酸单乙酯,响应还是不错的,但是由于会进一步水解,稳定性不太好做,需要严格控制好温度;

 

现在普遍的做法是用气质来做硫酸二甲酯和硫酸二乙酯,难点在于称管的选择和进样口温度的设置,要保证目标物气化完全,又不至于被分解或在进样口被吸附;

 

由于不同原料药的溶解性差异,部分原料药直接溶解上机,可能会存在干扰或基质效应,可考虑通过前处理除去干扰物;

 

需要避免前处理从耗材中引入硫酸酯类的可能性;

 

本研究经验仅供参考,如有不妥,请联系广州国标。

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手机:139 2619 9297(微信同号)

供稿:市场部、CYZ

校对:Ya

 

 

关于国标

 

国标医药是总部坐落于粤港澳大湾区广州黄埔区科技企业加速器的国家级高新技术企业,核心成员包括高校专家、国家药典委委员、权威官方药检机构的技术领头人、全球主流大型仪器公司的核心应用专家、知名药企研发专家。公司拥有出色的中高层技术管理团队,团队具有丰富的项目立项、研发申报经验,可承接注射剂、滴眼剂、口服溶液剂等液体制剂项目的整体委托研发。公司是创新药物与高效节能降耗制药设备国家重点实验室检验检测分中心和华南首家具备完善的药品检测能力的第三方检验检测机构,采用类cGMP和ISO17025双质量管理体系,检测报告的效力等同官方药检机构。

 

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按照ISO/IEC 17025、RB/T 214、RB/T 215和GMP的要求建立全面质量管理体系,质量管理涵盖影响质量的全部因素及活动。 

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